李斛自幼家境贫寒，1926年靠舅父接济人粱山屏锦铺南岩小学读书，1932年转至成都继续上中学。因自幼极好绘画，曾暗自投考成都艺专和东方美专，成绩优秀。后被舅父发觉，为就业考虑，强令其改读师范。1935年考入四川省立成都师范学校学习美术，课外则常为贫苦工农、挑夫、小贩等画像。学至中途曾因家庭经济困难一度辍学，当小学教师两年。1940年，成都师范毕业后，本想报考已迁到重庆的中央大学艺术系，由于长江涨水，江轮停航未能成行。于是以教学为业，先后在江津、梁平、万县等地中小学和万县师范学校教美术，并任万县民众教育馆艺术部主任。同时作画卖画，负担全家生活。

1942年，他如愿考入中央大学艺术系，在著名画家、美术教育家徐悲鸿、黄显之、吕斯百、傅抱石、谢稚柳等 先生的指导下，刻苦钻研，成绩优秀，尤以素描、肖像画最为突出。在中大学习期间，青年李斛目睹了在外强侵略下旧中国人民的苦难，深知长期因循守旧只会给国 家和民族带来落后和挨打的厄运，在大师们的指点下，立志用手中的画笔，冲破当时中国画坛一味抄袭古人、严重脱离现实生活的现状。他认为，要使中国画更好地 表现现实生活，既要努力学习优秀传统技法，也要掌握国外绘画中有用的东西。对待自己民族的传统，采取虚无主义的态度是错误的，但是拒绝西洋绘画的科学因素那种保守的、闭关自守的态度也是不对的。要敢于吸收西洋绘画的科学 因素，只有兼收博取、通晓古今中外的美术、并把各种有益的因素很好地结合起来，融化在一起，才能创作出具有民族特点，又具有时代精神的新中国画。为了更好 地反映现实，他探索着把中国传统的水墨技巧与西洋的绘画艺术相融汇，在艺术实践中大胆尝试，创作出既有民族特色又具有时代风貌的新中国画，逐步形成了他自 己的独特风格。如1944年创作的《战火中的难民》、《中渡口担煤工人》等画，均参加了在重庆举办的全国美展，后者当时即被法国使馆买去。1946年，创作《嘉陵江纤夫》、《磨刀工人》、《赶车》等作品，并在重庆个人画展上展出，引起社会舆论的重视。对他革新中国画的尝试，徐悲鸿先生深表赞扬，在画展上欣然为之题词：“以中国纸墨用西洋画法写生，自中大艺术系迁蜀后始创之，李斛仁弟为其最成功者。”给予李斛以极大的鼓励。

1948年，李斛应徐悲鸿先生之召由四川来到北平，在清华大学营建系（建筑系的前身）任助教，深得梁思成先生的器重。1949年他创作国画《侦察》，参加第一次全国文代会美术展览，得到好评并获奖。1951年北平艺专改为中央美术学院，徐悲鸿先生任校长，李斛遂转至中央美院国画系，教授素描、创作课，兼授中央工艺美术学院装潢系素描课。1962年任中央美术学院中国画系人物科主任，直至去世。